日本室町年代中叶，当权的幕府威信锐减。狼子野心的醍醐景光（中井贵一饰），为了成果霸业，而将没有出世的儿子百鬼丸献祭给48个魔神，他和妖怪定下约好，取走了包含眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。 一出世就短少器官部位的百鬼丸，被抛入河中，后来为医师养父（原田芳雄饰）所救，替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失，并命名为百鬼丸（妻夫木聪饰），抚育他长大。为了脱节自己被咒骂的命运，夺回身体的每一个部分，百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战，离家踏上征战之旅。 在寻觅魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗（柴崎幸饰），为了得到百鬼丸手中的宝剑，多罗罗跟从他一同踏上旅程。
