故事紧接《人类铲除方案3》。从贩毒集团手中逃脱的阿德拉与老公胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州日子，后者在塔克宗族的草场作业。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的欣赏，但这也让凯莱布之子迪伦心生吃醋。但在一年一度的“人类铲除方案”往后的早上，一支地下组织目的将屠戮继续进行下去，让全美堕入狂乱之中。包含迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受涉及，迫使世人联合起来抵挡坏人，并设法逃入敞开边境仅有六小时的墨西哥。
